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第三任是明成祖时的纪纲，永乐十三年，他将《永乐大典》总裁官解缙置于雪地冻死。永乐十四年因为支持汉王夺嫡被杀。
明英宗时，王振上位后，提拔亲信马顺作了锦衣卫指挥使，明英宗被俘后，作为王党“余孽”被活生生的打死在朝堂上。
明景泰时，卢忠当了指挥使，指挥了一把景泰朝的“金刀案”，扑朔迷离之后，卢忠甚至装疯，一把刀引发的血案被内阁和司礼监联手压了下去。
“夺门之变”后的指挥使是逯杲，公然索贿，胡乱按罪，被准备谋反的曹吉祥的侄子曹钦发现了无间身份后砍了，为事业献身。接任的是门达，也不是好人。明宪宗继位后流放广西。
正德朝时，锦衣卫指挥使石文义与张采攀附刘谨，刘瑾倒台后也被处死。接任指挥使的是钱宁，钱宁从小被太监义父“嬖之”。做御前侍卫时更是跟武宗同睡一张床，后来被武宗皇帝亲近江彬扳倒。江彬继任锦衣卫指挥使和武宗皇帝也是“出入豹房，同卧起”，且同时兼管东厂。武宗死后，江彬也被杀。
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